辽宁原料药中亚硝胺杂质研究分析

风险评估应包括与API制造商合作，以帮助识别API合成条件或API制造商的其他工艺条件，这些条件会使药品面临亚硝胺杂质的风险。风险评估还应包括对可能在药品制造或储存过程中引入亚硝胺形成风险的任何途径（例如降解和亚硝胺前体杂质，如二甲胺或其他仲胺前体）的评估。如果适当的风险评估确定不存在亚硝胺杂质的可能性，则不需要采取进一步行动。如果确定药品中存在亚硝胺风险，应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行确认性测试。如果检测到亚硝胺杂质，制造商和申请人应调查根本原因，并对制造过程进行更改，以防止或减少亚硝胺的杂质，从而确保亚硝胺水平保持在相应的推荐AI限值内。研究院拥有各类仪器设备80余台，可开展药物剂型的设计与改进、药物代谢、药物制剂的配方与工艺研究工作。辽宁原料药中亚硝胺杂质研究分析

根据TD50值进行线性外推被认为适用于在没有既定阈值机制的情况下得出M7中的1类杂质（已知诱变致ai物）的AI限值。在许多情况下，致ai性数据可从潜在致ai性杂质数据库或Lhasa致ai性数据库中获得。当这些数据库包含选定化学物质的预先计算的TD50值时，如果该值基于可靠的致ai性数据，则通常可用于计算AI限值。作为示例，提供了N-亚硝基二甲胺（NDMA）AI限值推导的方法。NDMA在几个杂质中被确定为诱变致ai物，并被环境保护局的综合风险信息系统计划列为可能或可能的人类致ai物。辽宁原料药中亚硝胺杂质研究分析研究院致力于打造“面向鲁中、服务山东、辐射全国”的区域性医药技术创新与资源共享中心。

叔胺，如三乙胺，已被证明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和异丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以杂质或季胺脱烷基形成的降解物的形式存在。例如，常见的相转移催化剂四丁基溴化铵可能含有三丁胺和二丁胺杂质。API中可能导致亚硝胺杂质的胺杂质水平取决于工艺，应由每个API制造商确定。上述来源的列表并不详尽，因为胺试剂可用于介导广阔的合成转化。制造商应评估其他含有胺官能团的试剂是否存在亚硝胺形成的潜在风险。仲胺和叔胺可以作为杂质或季铵盐的降解物存在。

此类产品可能包含有一种以上API的固定组合药物产品。如前所述，根据ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai症风险的近似水平是基于终身（70年）每天暴露于杂质的保守假设。鼓励制造商、申请人和实验室公开验证的测试方法（例如，通过在方法开发人员的网站上发布），以促进其他类似药品的更快检测。根据质量管理原则，制造商和申请人应考虑在产品生命周期内可能影响亚硝胺杂质潜力的制造变更和转变，包括新的原材料或辅料来源，应定期重新评估风险（见ICH Q9（R1））。山东大学淄博生物医药研究院可为医药企业、高校院所和相关健康产业提供从研发到产业化的全系列技术服务。

酰胺溶剂在某些反应条件下容易降解，是仲胺的另一个来源。例如，在长时间的高反应温度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解为二甲胺，二甲胺可以与亚硝酸反应形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有类似的降解途径，形成仲胺，仲胺可以与亚硝酸反应形成亚硝胺杂质。仲胺也可能作为杂质存在于酰胺溶剂中。例如，可以与亚硝酸反应形成NDMA的二甲胺可能作为杂质存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料药合成试剂的叔胺和季胺可能含有其他胺杂质。淄博生物医药研究院化学合成药物平台拥有旋转蒸发仪、低温搅拌仪、真空隔膜泵等仪器设备120余台。辽宁原料药中亚硝胺杂质研究分析

研究院拥有国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室、糖药物质量研究评价重点实验室等。辽宁原料药中亚硝胺杂质研究分析

在根据《食品、药品和化妆品法案》第704（a）（1）条进行的检查期间，或在食品和药品管理局提前要求或代替《食品、药物和化妆品法案”第704（b）（4）条所述的检查时，必须提供证明符合CGMP要求的相关记录和其他信息供食品和药品监督管理局审查。当测试显示药品中的亚硝胺杂质超过FDA推荐的AI限值时。在这种情况下，制造商还应准备向FDA提供测试结果和根本原因分析。此外，如果考虑采用超过FDA建议的AI限时，非批准申请对象的OTC专论药物和其他上市产品的制造商应通过上述邮箱联系FDA。辽宁原料药中亚硝胺杂质研究分析